我们之前已经和大家介绍了牛痘和狂犬病疫苗等，可以发现最早的疫苗几乎都是活疫苗。要么是基于自然产生的致病力较弱的病原体（如詹纳使用牛痘），要么是通过实验室操作人为减毒的疫苗（如巴斯德的炭疽和狂犬病疫苗）。不管怎样，活疫苗使用的病原体仍然是活的，虽然几乎总是被减弱了毒力。但今天要谈到的是采取完全不同的一种技术路线开发的一种疫苗——灭活疫苗。
灭活疫苗——不同的世界
虽然灭活疫苗也是一种由病原体直接制成的疫苗，但这些病原体在培养物中（培养物可以是动物、鸡胚、细胞或者是肉汤培养基等）生长后，需要通过物理或化学的方法处理后被杀死（灭活），以破坏病原体的复制能力。
需要强调的是虽然复制的活性被破坏了，但必须仍然保留其抗原性（接种后引起机体免疫反应的能力）。这种技术和减毒完全不同，其中细菌的灭活疫苗是最先被成功开发。
在19世纪末至20世纪初的短短数十年中，微生物学和免疫学取得了惊人的进步，针对严重威胁人类健康，甚至可以说是威胁到整个人类生存的三种主要细菌引起的传染病——霍乱、伤寒和鼠疫，科学家们率先发起了冲锋。
今天我们就来说说巴斯德研究所走出的另外一位传奇人物——哈夫金，以及他和早期细菌灭活疫苗的故事。
瓦尔德玛·哈夫金（1860–1930）
瓦尔德玛·哈夫金（Waldemar Haffkine）是一名乌克兰裔科学家。在当时反犹太主义的环境下离开了祖国。1889年，他在他的导师和同胞伊利亚·梅奇尼克诺夫（Ilya Metchnikoff）的引荐下，进入巴斯德研究所工作。
梅奇尼克诺夫在日后会成为免疫学的奠基人。1908年，他会与保罗·埃里希（Paul Ehrlich）一起被授予诺贝尔生理学或医学奖。
伊利亚·梅奇尼克诺夫（1845-1916）
减毒的霍乱疫苗在印度初战告捷
哈夫金首先着重于霍乱疫苗的研究。
1883年，德国科学家罗伯特·科赫首先对霍乱的细菌病因学进行了鉴定，并且前往加尔各答，被认为是霍乱的发源地进行研究。在那里，他使用新鲜的临床材料在肉汤培养基中培养了这种细菌。
科赫的发现促进了疫苗的研发。到1890年代初，尽管在西班牙发生了霍乱疫情，晚年的巴斯德仍然坚信有效的霍乱疫苗是可能的，其研究所最新成员之一的哈夫金被委以重任。
1897年哈夫金和科赫在印度相聚
哈夫金使用了两种霍乱弧菌菌株进行霍乱疫苗接种的策略。第一剂疫苗是一株在39°C环境下生长而减毒的疫苗。在第一剂后隔开一段时间，再给予第二剂。第二剂疫苗是经过豚鼠多次腹膜内传代后其毒力增强的细菌株。
哈夫金在加尔各答进行了他的初次大规模，不设对照的研究。再此基础上从1894年开始，他严格地设计了针对明确人群的疫苗对照试验，以可靠地比较疫苗接种者和未接种疫苗者之间的差异。研究发现哈夫金开发的霍乱减毒活疫苗尽管具有严重的不良反应，但可提供有效的抗感染保护。
哈夫金在印度的霍乱研究被公认为是第一项设有对照组的人类疫苗试验。
鼠疫在十九世纪末的流行
就在哈夫金尚在印度进行霍乱疫苗接种研究的同时，另一种烈性传染病——鼠疫在印度也出现了流行。
纵观整个历史，鼠疫作为一种暴发性流行病的原因，占据着独特而恐怖的地位，导致大量人员死亡并改变了人类发展的进程。从公元541年的贾斯汀瘟疫引发了两个世纪的鼠疫反复的流行，到十四世纪席卷欧洲的黑死病，其人口减少了40％，鼠疫一直是欧洲大陆的持续威胁。
到了十九世纪，该病开始侵袭亚洲，并在印度和远东地区杀死了数百万人。
鼠疫的病原体是分别由北里柴三郎（Shibasaburo Kitasato）和亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin）于1894年各自独立发现的。一开始将其命名为鼠疫巴斯德菌（Pasteurella pestis），但不久后以其创始人之一更名为鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）。
鼠疫灭活疫苗
1896年印度鼠疫流行，印度的殖民地政府邀请哈夫金到孟买研制鼠疫疫苗。哈夫金搬到了孟买格兰特医学院的一个临时实验室开始他对于鼠疫疫苗的研制。
或许是时间紧迫不允许其可以有反复传代减毒的条件，亦或许是忌惮于鼠疫的强大致死性，哈夫金在开发鼠疫疫苗时并没有沿用巴斯德最为擅长，以及他早先在霍乱疫苗上使用减毒活疫苗的开发路线，改为了灭活疫苗。
他分离培养得到鼠疫杆菌的纯培养物后，在70℃加热灭活了1小时，得到了最初的灭活疫苗。用灭活疫苗成功免疫兔子后，他首先给自己接种了该疫苗，只注意到发烧和注射部位疼痛，并无其他不良反应。
根据他在过去4年中进行的早期对照霍乱疫苗试验以及在该市暴发鼠疫的经验，1897年哈夫金在当地监狱的“志愿者”中对他的鼠疫疫苗进行了一次小型对照试验。试验证明该疫苗具有保护性。
在接下来的4年中，他为成千上万的人接种了疫苗，仅在孟买就为200,000人接种了疫苗，结果非常理想。疫苗不仅可以预防感染，而且可以将受鼠疫影响的社区的死亡率降低近50％，甚至可以降低接种疫苗时已经处于潜伏感染期的人群的死亡率。
随着印度对疫苗需求的增长，哈夫金的业务也在增长。到1901年，他担任孟买鼠疫研究实验室的总负责人，共有53名员工，负责制备和分发鼠疫疫苗以及霍乱和伤寒疫苗；他还被任命为印度政府的科学顾问。
哈夫金坚定不移地倡导用于预防流行性细菌性疾病的疫苗，并且是一位疫苗的临床试验专家。他在印度的抗鼠疫工作使他成为一位颇受欢迎的英雄。
但是，他的态度、风格和外国背景也可能引起那里的英国当局的敌意。
小德雷福斯事件
1902年3月，来自旁遮普邦穆尔科瓦尔（Mulkowal）的19名印度村民（在接种了同一瓶疫苗接种）死于破伤风。证据表明一瓶标号为53N的疫苗受到了污染。
当时调查研究认为，疫苗封装瓶的灭菌程序有问题。原来通用的瓶子灭菌程序是使用石碳酸灭菌，但哈夫金实验室将其改为加热灭菌。虽然该灭菌程序已在巴斯德研究所安全地使用了2年，但在大英帝国却未被认可。
印度政府1903年的调查委员会得出结论认为，擅自改用灭菌程序是污染的根源。调查委员会起诉了哈夫金，他被解除了职务，回到了英格兰。
这一事件在当时法国涉及军事机密和反犹太主义的间谍案之后，被某些人称为“小德雷福斯事件”，原因是它的主角哈夫金的犹太背景有关。
然而之后李斯特研究所（Lister Institute）重新调查了这一事件，并推翻了判决：他们发现当时一名助手使用了污染的瓶盖，并且未对其进行消毒。因此，加热灭菌程序并不是导致污染的根源。
哈夫金回到加尔各答继续他的研究，但被禁止测试或生产疫苗，直到1914年退休。哈夫金退休后返回法国，后来移居瑞士洛桑，在那里度过了他生命的最后几年。
哈夫金的伟大贡献和荣誉
在二十世纪初期，随着鼠类及其蚤类在鼠疫传播中的核心作用逐渐确立，控制病媒和改善卫生条件的公共卫生措施的建立极大地减轻了疾病负担，在印度等地区哈夫金研制的全细胞灭活疫苗显然也对疫情的控制做出了贡献。
哈夫金虽然经历了“小德雷福斯事件”，但其对于疫苗学作出的巨大贡献依然获得了业内和民众的公认。1897年英国维多利亚女王授予哈夫金爵士勋章，以表彰他在微生物学领域的杰出工作。1925年，位于孟买的鼠疫实验室更名为哈夫金研究所，这也标志着他的声誉在印度得到了恢复。后来，该实验室成为南亚和东南亚最大的细菌学和流行病学研究中心。
图片 哈夫金头像出现在了1964年印度发行的邮票上
目前，临床上正在开发使用重组毒力因子蛋白的亚单位鼠疫疫苗，以应对鼠疫作为生物恐怖主义的潜在媒介的威胁。这些产品与灭活的全细胞疫苗相比，具有快速和高度免疫原性，并具有较轻微的局部和全身副作用。全细胞灭活的鼠疫疫苗已经逐渐退出了历史舞台。
随着人类对于细菌免疫的深入认识，尚在广泛使用的全细胞灭活细菌疫苗已经逐渐减少了，取而代之的多数是细菌部分蛋白组分的疫苗。
然而，在病毒世界，情况并不完全和细菌相同，我们下次要和大家介绍最著名的脊髓灰质炎疫苗，两位大神——萨宾和萨尔克会将正面交锋，把减毒活疫苗和灭活疫苗的优劣向大家展示得更为彻底。
参考文献
1.Carpenter C. and Hornick R. (2010) Killed Vaccines: Cholera, Typhoid, and Plague In:Artenstein A(ed) Vaccines: A Biography. Springer, New York
2.https://en.wikipedia.org/wiki/Waldemar_Haffkine
3.https://mahatmahaffkine.com/
转自华山感染
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